Neklidná krev. Nevypočitatelný dostih genů. A dobře předpovězená molekula, na niž svět čekal půl století. Podivuhodný příběh objevitele von Willebrandovy choroby mezi lázeňskou saunou, laboratoří a příliš vzdálenou budoucností.
„Zdravá, bystrá a v dobrém výživovém stavu, až na roztroušené malé hematomy normální nález,“ zapsal si Erik von Willebrand v dubnu roku 1924 při patrně nejproslavenějším vyšetřením své kariéry. A pokračoval: „Kromě mírné anémie normální krevní obraz. Srážlivost a retrakce sraženiny normální.“ Příděl normality pro pětiletou Hjördis Sundblomovou a její rodiče skončil s Dukeovým testem. Malý vpich do ušního lalůčku měl přestat krvácet přibližně do pěti minut. Hjördisina rudá náušnice se zklidnila až po dvou hodinách. Něco bylo špatně a věděl to doktor von Willebrand i rodiče, Oskar a Augusta Sundblomovi. Tři Hjördisiny starší sestry už na nezastavitelné krvácení zemřely a stejnými příznaky trpěli i další muži i ženy z rodiny.
Krevní destičky, cévní stěny a dědičnost. Doktor Willebrand měl patrně základ své hypotézy o nové, zatím nepopsané nemoci v hlavě ještě než Hjördis s rodiči odešla z jeho helsinské kliniky. Zbývalo ji prokázat. Což mimo jiné znamenalo návrat v čase. Nejen při zkoumání rodokmenu, ale tak trochu návrat na počátek kariéry. Sundblomovi pocházeli z ostrova Föglö na Alandských ostrovech a stejně jako doktor von Willebrand patřili ke švédsky mluvící menšině ve Finsku. A právě v lázních na Alandských ostrovech skoro třicet let před návštěvou malé Hjördis začínal svou kariéru – ještě jako student medicíny. A teď byl na vrcholu. Přednosta kliniky interní medicíny v Deaconess Hospital v Helsinkách. Kapacita. Ve čtyřiapadesáti letech patřil mezi těžké váhy skandinávské medicíny; před dvěma měsíci zachránil pacienta v diabetickém kómatu injekcí vůbec prvního inzulínu dovezeného do Finska. A teď Hjördis, dotek lékařských začátků z Aland a hypotéza čekající na potvrzení. Pozapomenutý pocit, že balneologie znamenala pro neodbytné otázky medika z helsinské univerzity jen začátek se právě znovu potvrdil na symbolických souřadnicích a ukázal směr: výzkum, laboratoř a pátrání v rodokmenech. A doktor von Willebrand ho následoval.
Tichý muž v lázních
Erik Adolf von Willebrand. Potomek německé šlechty usazené ve Finsku od 18. století přišel na svět v roce 1870 do švédsky mluvící rodiny v Nikolaistaadu neboli Vaase ve Finském velkovévodství, tehdy ještě součásti Ruské říše. Muž zrozený z průsečíku mnoha kultur, syn vojáka a inženýra. Mohl se pustit do dobrodružství v armádních nebo diplomatických službách, ale jeho zájmy od dětství směřovaly k univerzálnějším silám: „Ačkoli byla jeho rodina společensky aktivní a vědoma si svého postavení, von Willebrandovo dětství bylo podle dnešních měřítek strohé,“ napsal po letech jeho pravnuk, finský geriatr Otto Lindberg. „Vystudoval lyceum ve Vaase, kde vynikal hlavně v chemii, botanice a zoologii. V létě podnikal dlouhé túry, během nichž sbíral byliny, motýly, pozoroval ptáky a v zimě se procházel po zamrzlém Botnickém zálivu.“
Zní to poklidně a soustředěně, skoro romanticky. A podle současníků byla taková i jeho povaha: skromný mladý muž s hlubokým zájmem o přírodu. Po maturitě tedy následovala medicína na univerzitě v Helsinkách včetně dvou letních praxí na Alandských ostrovech, kde tehdy ještě jako medik pomáhal lázeňským lékařům. A právě alandské praxe se nejspíš staly víc než jen povinnou epizodou studentského života.
V ostrovních lázních, kde se medicína potkávala s klimatem, mořem a fyzikálními procedurami všeho druhu se von Willebrand učil pozorovat tělo ne jako soubor orgánů, ale jako celek vystavený prostředí. Balneologie, tehdy moderní lékařská disciplína, nabízela systematičnost i empirii. Důvěra ve vědecký pokrok, malebné lázeňské přístroje jako z filmů Karla Zemana a spokojení hosté. Tahle velká přírodní laboratoř nicméně jeho vědeckou mysl nedokázala cele uspokojit. Léčba vodou, horkým vzduchem a světlem fungovala, ale na nejdůležitější otázku neodpovídala: Proč. Proč tělo reaguje tak, jak reaguje. Proč někdy selhává. Odpovědi ležely jinde.
Po absolutoriu medicíny v roce 1897 von Willebrand zamířil do Deaconess Hospital v Helsinkách, kde jeden z průkopníků finské hematologie profesor Ossian Schauman vedl jeho disertační práci o změnách v počtu krevních buněk po venesekci. Po obhájení disertace se nicméně Erik von Willebrand k lázeňské medicíně ještě na čas vrátil. V Heinole, proslulém lázeňském městě na jihu Finska, působil jako lékař a později jako primář zodpovědný za celkovou péči a management léčby. V roce 1900 se oženil, postupně se mu narodily dvě dcery a dál pokračoval v pátrání, zatím ještě v kulisách fyziologie. Zajímala ho termoregulace, účinky tepla a chladu, práce s organismem na hraně adaptačních možností. Saunu, světlo, vodu — tradiční prvky finské kultury proměňoval v objekty měření a experimentu. Začátek nového století pak znamenal postupnou přípravu na přesun do světa, jehož hlas se nepřestával připomínat. Z lázní do laboratoře, z empirické terapie k hlubšímu výzkumu. V Helsinkách začal přednášet fyziologii, publikoval práce o účincích tepla na krevní oběh i metabolismus a budoval si pověst lékaře, který dokáže spojit klinické pozorování s experimentální přesností. Balneologie se tak prolnula ze slepé uličky – do výchozího bodu.
Nenápadné kouzlo laboratoře
„Volání interního lékařství bylo nakonec silnější než fyzikální terapie a balneologie,“ shrnul pradědovu profesní rozpolcenost Otto Lindberg. Definitivní obrat k interní medicíně nastal po roce 1907, kdy se znovu objevil v Deaconess Hospital v Helsinkách. Nemocnice proslula přísnou etikou, důrazem na dlouhodobé sledování pacientů – a skvělou hematologickou laboratoří. Právě tady von Willebrand našel prostředí, které mu umožnilo rozvinout jeho styl: důkladný, pozorující, založený na detailech a experimentech.
Roku 1908 se stal přednostou interny a během následujících let vyrostl v jednu z nejrespektovanějších postav finské medicíny. Jeho zájem se postupně soustřeďoval na poruchy krevního oběhu, cukrovku, dnu a zvláštní případy, které se vymykaly tehdejším diagnostickým možnostem a léčebným možnostem. A právě tehdy, v bodě rovnováhy mezi zkušeností a otevřeností zrychlujícímu medicínskému pokroku, do jeho ordinace vstoupila pětiletá dívka z ostrova Föglö.
Doktor Willebrand měl svou hypotézu, vědeckou zvědavost a rychle se pustil do výzkumu. Jistou roli v tom hrála i politika a připomeňme, že Hjördis stejně jako von Willebrand mluvila švédsky. Během prvních desetiletí 20. století se totiž Finsko rozděloval kulturní konflikt mezi finsky mluvící většinou a společenskými elitami mluvícími švédsky, k nimž patřil i doktor Julius Ossian Schauman. Von Willebrandův přítel, starší a zkušenější kolega, bez nějž by později jeho objev nejspíš nezískal tak rychlé přijetí v lékařské komunitě. Schauman spoluzaložil dodnes fungující neziskovou organizaci na podporu švédsky mluvící menšiny Folkhälsan a jak dodává Otto Lindberg, „stejně jako mnoho jiných švédskojazyčných finských vzdělanců, i von Willebrand tuto věc, zahrnující i tehdy moderní eugeniku, celým srdcem podporoval. Navíc v souladu se snahou o podporu švédsky mluvící menšiny bylo dědičné onemocnění postihující tuhle populaci zajímavé nejen z lékařského hlediska.“ Lidé z Folkhälsan pomáhali především ve zdravotnictví a sociálních službách a von Willebrandova podpora spočívala výlučně v téhle oblasti. Přestože úředník Senátu a radikální bojovník proti ruskému útlaku Eugen Schauman, který v roce 1904 spáchal atentát na carského generálního guvernéra Finského velkoknížectví byl vzdálený příbuzný Ossiana Schaumana a otázky sebeurčení národů i menšin v těch dobách rezonovaly ve všech společenskch vrstvách, žádné zmínky o politické angažovanosti Erika von Willebranda nemáme. Na politické boje neměl povahu a vždycky zůstal především lékařem a trpělivým mistrem laboratorních procesů.
Doktor von Willebrand se na Alandské ostrovy sice nevrátil, ale spojil se s tamním učitelem a s jeho pomocí postupně skládal Hjördisin rodokmen s důrazem na příznaky podivné nemoci připomínající už známou hemofilii, ale – ne tak docela. Spolu se svou „alandskou spojkou“ objevil v příbuzenských větvích Sundblomů 58 mužů a žen s krvácivými příznaky. Například z jedenácti dětí Hjördisiny matky Augusty Sundblomové jich zůstaly ušetřeny jen tři. Informace se skládaly do rostoucí mozaiky a Erik von Willebrand sám pracoval tam, kde se cítil nejlépe – v laboratoři. Po téměř dvou letech výzkumu, v únoru roku 1926, publikoval první článek o nové nemoci a nazval ji dědičná pseudohemofilie. Odlišil ji tak tak od pravé hemofilie (která postihuje výhradně muže) a jiných krvácivých onemocnění jako třeba Glanzmanovy trombastenie popsané o osm let dřív ve švýcarském Bernu. A ano, prokázal, že příznaky, s nimiž ho navštívila Hjördis Sundblomová patří samostatné, dosud nepopsané a v minulosti za hemofilii zaměňované chorobě.
Jen jméno nestačí
Publikací z roku 1926 práce neskončila — naopak. Von Willebrand věděl, že pojmenování nemoci je jen první krok a „pseudohemofilie“ znamená spíš pracovní název než vysvětlení. V následujících letech proto pokračoval v systematickém sledování pacientů i jejich rodin a zpřesňoval klinický obraz nemoci. A přidávali se další lékařské autority: „K počátečním pozorováním Erika von Willebranda přispěla terénní práce německého internisty Rudolfa von Jürgense na ostrově Föglö a společně pak v letech 1933 a 1934 publikovali ve švédštině a němčině tři studie,“ dodává doktor Lindberg. Přínos kolegy z von Willebrandovy staré vlasti byl nakonec tak významný, že v Německu nově objevenou chorobu na čas znali jako Willebrand-Jürgensův syndrom.
Výzkum pokračoval a postupně se ukazovalo, že hlavním rysem není selhání srážení krve v klasickém smyslu, ale porucha primární hemostázy. Krvácení z kůže a sliznic, prodloužené krvácení po drobných poraněních, chirurgických výkonech či porodech. Nemoc byla proměnlivá, často mírná, někdy fatální. A hlavně: neřídila se genetickými pravidly známými z hemofilie: „Láska ke krvi“, jak ji v roce 1828 pojmenoval švýcarský lékař Friedrich Hopff postihuje výhradně muže a ženy jsou přenašečky. Tak proč Hjördis a její sestry? Ne, odpovědi, jako v životě Erika von Willebranda už mnohokrát – čekají jinde. Ale kde? Více o rozdílech mezi von Willebrandovou chorobou a hemofilií najdete zde.
Doktor von Willebrand sám zůstal lékařem klinikem. Pracoval s mikroskopem, koagulačními testy a pečlivě vedenou dokumentací, ale hranice metod své doby překonat nemohl. Tušil, že klíč leží někde mezi krevními destičkami a plazmou, mezi cévní stěnou a krevní bílkovinou, kterou tehdy ještě nikdo neuměl izolovat ani pojmenovat. V pracích ze třicátých let opakovaně upozorňoval, že nemoc není poruchou destiček samotných, ani prostým nedostatkem koagulačního faktoru. Byl si jistý, že hledá novou samostatnou látku, gravitační jádro nemoci, kolem nějž vše ostatní rotuje, jenže na tuhle otázku už jeho laboratorní svět odpovědět nedokázal. V roce 1933 odešel do důchodu, dál studoval, vášnivě pečoval o svou zahradu a zasazoval se za ochranu přírody. Přibližně ve stejné době, kdy opouštěl kliniku, Hjördis Sundblonová ve čtrnácti letech při své čtvrté menstruaci vykrvácela. Léčba ještě čekala v budoucnosti. Nicméně i když doktor von Willebrand možnosti své profese a doby vyčerpal a žil poklidně kulisách přírody už mimo nemocniční ruch, jeho objev postupně zrál a čekal na dobu, až se stane to nejpodstatnější: svět pochopí, proč Hjördisina náušnice zůstávala tak dlouho jasně rudá. A najde lék.
Dlouhé čekání na pokrok
Po smrti Erika von Willebranda v roce 1949 se pár let zdálo, že příběh na čas usíná. Nemoc sice už nesla jeho jméno, ale podstata zůstávala v mlze. Teprve rozvoj biochemie a později molekulární biologie umožnil navázat tam, kde von Willebrand skončil. V padesátých a šedesátých letech si výzkumníci všimli zvláštního paradoxu: pacienti s von Willebrandovou chorobou vykazovali sníženou hladinu faktoru VIII, ale ne jeho chování odpovídající hemofilii. V jejich plazmě se totiž rozpadal a mizel. A právě tady začal problikávat chybějící článek. V sedmdesátých letech byla identifikována velká multimerická plazmatická bílkovina, která zajišťuje přilnavost krevních destiček k poškozené cévní stěně a zároveň slouží jako nosič a stabilizátor faktoru VIII. Dostala jméno po muži, který její existenci předpověděl, aniž by ji kdy spatřil izolovanou v laboratorním skle: von Willebrandův faktor.
Právě s objevem základního mechanismu se mohla postupně rozvinout skutečně účinná léčba a ze středu obrazu záhadné nemoci zmizel poslední velký kus bílého plátna. Hjördis z Föglö netrpěla chorobou trombocytů, ale poruchou jemné rovnováhy mezi cévní stěnou, krevními destičkami a plazmatickými proteiny. Klinická intuice z dvacátých let se s odstupem půl století setkala s molekulárním důkazem. A Erik von Willebrand dal nakonec jméno nové vzácné nemoci a v docela jiné době i nenápadné molekule. A právě objev von Willebrandova faktoru konečně přímo promluvil i k lidem, kteří se s nezkrotnou krví museli naučit žít: Nezůstal u popisu, ale – zachraňuje životy.
***
Jak udržet krev v žilách
Stručné dějiny léčby von Willebrandovy choroby
1940 – Při těžkém krvácení u pacientů s von Willebrandovou chorobou se začínají používat transfuze; jde o čistě podpůrnou léčbu s omezeným účinkem.
1957 – Inga Marie Nilsson a Margareta Blombäck prokazují, že pacientům s von Willebrandovou chorobou chybí specifická plazmatická bílkovina odlišná od faktoru VIII.
1964 – Judith Graham Pool popisuje kryoprecipitát, plazmatický koncentrát bohatý na von Willebrandův faktor a faktor VIII, který se postupně zavádí do klinické praxe.
1971 – Theodore S. Zimmerman publikuje klíčové práce vedoucí k izolaci a biochemickému popisu von Willebrandova faktoru.
1974 – Von Willebrandův faktor je definitivně pojmenován a uznán jako samostatná plazmatická bílkovina zásadní pro primární hemostázu.
1976 – Zahájena výroba preparátu desmopresin na základě objevu chemika Milana Zaorala z 60. let – který u části pacientů zvyšuje hladinu vlastního von Willebrandova faktoru. V roce 1978 uveden na trh pod komerčním názvem.
1981– Do klinické praxe vstupují purifikované plazmatické koncentráty von Willebrandova faktoru, což výrazně zvyšuje bezpečnost a účinnost léčby. Léčba je přesně dávkovatelná, bezpečnější a běžný život pacientů je výrazně méně omezen.
1992 – Zavádějí se virově inaktivované plazmatické koncentráty, čímž výrazně klesá riziko přenosu infekcí při léčbě.
2006 – Rozvíjí se mezinárodní klasifikace von Willebrandovy choroby, která umožňuje přesnější diagnostiku a individualizovanou léčbu.
2015 – Do klinického použití vstupuje rekombinantní von Willebrandův faktor vyráběný biotechnologicky, nezávisle na lidské plazmě.
2020 – Rekombinantní von Willebrandův faktor se stává standardní léčebnou možností u těžkých forem onemocnění.
Odkaz na podcast Na vlastní žíly o životě s von Willebrandovou chorobou najdete zde.
Text: Dalibor Demel
Foto: Leonardo Costa a Qimono (tablety) pro Pixabay (AI), Hakan Skogsjö na Wikimedia Commons a public domain (portrét vW a erb)